Verapamil 89

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Covera-HS (chlorhydrate de vérapamil) comprimé, libération prolongée G. D. Searle LLC DESCRIPTION Covera-HS (chlorhydrate de vérapamil) est un inhibiteur de l'afflux d'ions calcium (canal lent blocker ou l'ion calcium antagoniste). Covera-HS est disponible pour l'administration par voie orale, rond, comprimés pelliculés jaune pâle contenant 240 mg de chlorhydrate de vérapamil et de lavande, rond, comprimés pelliculés contenant 180 mg de chlorhydrate de vérapamil. Verapamil est administré sous forme d'un mélange racémique des énantiomères R et S. Les formules structurales du vérapamil HCl énantiomères sont: Benzeneacetonitrile, () - 3 2- (3,4-diméthoxyphényl) ethylmethylaminopropyl-3,4-diméthoxy - Verapamil HCl (1-méthyléthyl) est un chlorhydrate presque blanc, la poudre cristalline , pratiquement exempt d'odeur, avec un goût amer. Il est soluble dans l'eau, le chloroforme et le methanol. Verapamil HCl est non chimiquement liée à d'autres médicaments cardiotoniques. Les ingrédients inactifs sont l'oxyde de fer noir, le BHT, l'acétate de cellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hypromellose, le stéarate de magnésium, polyéthylèneglycol, oxyde de polyéthylène, le polysorbate 80, la povidone, chlorure de sodium, le dioxyde de titane, et des colorants: 240 mgFDC Red No. 30 Lake. Les composants du système et la performance La formulation Covera-HS a été conçu pour initier la libération du vérapamil 45 heures après l'ingestion. Ce retard est introduit par une couche entre le noyau de médicament actif et membrane semi-perméable externe. Comme l'eau dans le tube digestif pénètre dans le comprimé, ce retard revêtement est solubilisé et libéré. En tant que comprimé hydratation continue, la couche osmotique se dilate et exerce une pression sur la couche de médicament, libérant médicament à travers la précision des orifices percés au laser dans la membrane externe à une vitesse constante. Ce taux contrôlé de délivrance de médicaments dans la lumière gastro-intestinale est indépendante de la posture, le pH, la motilité gastro-intestinale, et les conditions nourries ou à jeun. Les composants biologiquement inertes du système de distribution restent intactes pendant le transit gastro-intestinal et sont éliminées dans les matières fécales comme une enveloppe insoluble. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Covera-HS dispose d'un système de livraison unique, conçu pour l'heure du coucher dosage, incorporant un délai de 4 à 5 heures dans la livraison de drogue. L'apparition contrôlée, à libération prolongée (COER) système de livraison unique, qui est conçu pour l'heure du coucher de dosage, se traduit par une concentration plasmatique maximale (C max) de vérapamil dans les heures du matin. Vérapamil est un inhibiteur de l'influx de l'ion calcium (bloqueur des canaux de type L, le calcium ou antagoniste des canaux de calcium). Vérapamil exerce ses effets pharmacologiques en inhibant sélectivement le flux transmembranaire de calcium ionique dans le muscle lisse artériel, ainsi que dans les cellules du myocarde et conductile contractiles sans altérer les concentrations de calcium sérique. Dans le mécanisme d'action de liaison in vitro vérapamil est dépendant de la tension ayant une affinité augmente à mesure que le potentiel de la membrane vasculaire du muscle lisse est réduite. En outre, la liaison vérapamil est dépendante et apparentes affinité fréquence augmente avec l'augmentation de la fréquence de dépolarisation stimulus. Le canal calcique de type L est une structure oligomérique composée de cinq sous-unités désignées putatifs alpha-1, alpha 2, beta, la protéine tau et epsilon. points de preuves biochimiques pour séparer les sites de liaison pour les 1,4-dihydropyridines, phenylalkylamines, et les benzodiazepines (tous situés sur la sous-unité alpha-1). Bien qu'ils partagent un mécanisme d'action similaire, les bloqueurs des canaux calciques représentent trois catégories hétérogènes de médicaments avec différents rapports de sélectivité vasculaire cardiaque. L'hypertension artérielle essentielle Verapamil produit son effet antihypertenseur par une combinaison de effets vasculaires et cardiaques. Il agit comme un vasodilatateur avec une sélectivité pour la partie artériel du système vasculaire périphérique. En conséquence, la résistance vasculaire systémique est réduite et généralement sans hypotension orthostatique ou une tachycardie réflexe. Bradycardie (taux inférieur à 50 battements / min) est rare (1 avec Covera-HS évaluée par ECG). Au cours de l'exercice isométrique ou dynamique Covera-HS ne modifie pas la fonction cardiaque systolique chez les patients dont la fonction ventriculaire normale. Covera-HS ne modifie pas le total des niveaux de calcium sérique. Cependant, un rapport a suggéré que les niveaux de calcium au-dessus de la plage normale peuvent modifier l'effet thérapeutique du vérapamil. Covera-HS réduit régulièrement la résistance systémique totale (postcharge) contre laquelle le cœur fonctionne à la fois au repos et à un niveau donné d'exercice en dilatant artérioles périphériques. Effets de l'hypertension Covera-HS a été évaluée dans deux, conception parallèle, des études en double aveugle de 382 patients présentant une hypertension légère à modérée placebo. Dans un essai clinique, 287 patients ont été randomisés au placebo, 120 mg, 180 mg, 360 mg ou 540 mg et traités pendant 8 semaines (les deux doses plus élevées ont été titrés de faibles doses et maintenues pendant 6 et 4 semaines, respectivement). Covera-HS ou placebo ont été administrés une fois par jour à 10 h et les changements de la pression artérielle ont été mesurés avec 36 heures de surveillance ambulatoire de la pression artérielle (MAPA). Les résultats de ces études démontrent que Covera-HS, à 180540 mg, est un agent antihypertenseur constamment et significativement plus efficace que le placebo dans la réduction de la pression artérielle ambulatoire. Sur cette gamme de dose, les diminutions nettes placebo soustraites dans diastolique au creux (moyenne sur 610 h) étaient liés à la dose, variait de 4,5 à 11,2 mm Hg après 48 semaines de traitement, et bien corrélés avec assis pression artérielle brassard. Ces études démontrent que les réductions cliniquement et statistiquement significatifs pression artérielle sont atteints avec Covera-HS pendant toute la période de dosage de 24 heures. Il n'y avait pas de différences de traitement importantes entre les sous-groupes de patients de différents groupes d'âge (plus âgé ou moins de 65 ans), le sexe, la race (race blanche et non caucasienne) et de la gravité de l'hypertension au départ (brassard BP ci-dessous et au-dessus de 105 mm Hg). L'angine de poitrine vérapamil se dilate principalement les artères coronaires et des artérioles coronaires, aussi bien dans les régions normales et ischémique et est un inhibiteur puissant des spasmes des artères coronaires, spontanée ou induite par l'ergonovine. Cette propriété augmente l'apport d'oxygène myocardique chez les patients présentant un spasme de l'artère coronaire et est responsable de l'efficacité du vérapamil en vasospastic (Prinzmetals ou variante), ainsi que l'angor instable au repos. Que cet effet joue un rôle dans angor d'effort classique est pas clair, mais les études de tolérance à l'exercice ont pas montré une augmentation du produit maximal exercice taux de pression, une mesure largement acceptée de l'utilisation de l'oxygène. Ceci suggère que, en général, à soulager les spasmes ou la dilatation des artères coronaires ne sont pas un facteur important dans l'angine de poitrine classique. Verapamil réduit régulièrement la résistance systémique totale (postcharge) contre laquelle le cœur fonctionne à la fois au repos et à un niveau donné d'exercice en dilatant artérioles périphériques. Effet dans l'angor stable chronique Covera-HS a été évaluée dans deux, conception parallèle, des études en double aveugle sur 453 patients souffrant d'angine chronique stable versus placebo. Dans le premier essai clinique de 277 patients ont été randomisés au placebo, 180 mg, 360 mg ou 540 mg et traités pendant 4 semaines (les deux doses plus élevées ont été titrés de faibles doses et maintenues pendant 3 et 2 semaines, respectivement). Une seule dose de 240 mg a été comparé à un placebo dans une étude distincte de 176 patients. Dans ces études Covera-HS était significativement plus efficace que le placebo dans l'amélioration de la tolérance à l'exercice. augmentations nettes placebo ajusté dans les temps médians d'exercice à la fin de l'intervalle de dosage étaient 0,1 à 1,0 minute pour symptôme durée limitée, de 0,3 à 1,4 minutes pour le temps de l'angine de poitrine, et de 0,1 à 1,1 minutes pour le temps de ST changement. L'augmentation de la tolérance à l'exercice étaient plus générale à des doses plus élevées, mais la relation dose-réponse n'a pas été bien définies en raison de plus courte durée de traitement pour des doses élevées. En outre, dans la première étude, 24 à 34 des patients traités par Covera-HS n'a pas l'expérience de l'angine de poitrine d'exercice de limitation sur les tests d'exercice sur tapis roulant (ETT) par rapport à 12 des patients sous placebo. effets électrophysiologiques L'activité électrique à travers le noeud AV dépend, dans une large mesure, sur l'afflux transmembranaire de calcium extracellulaire à travers le canal de type L (lent). En diminuant l'afflux de calcium, le vérapamil prolonge la période réfractaire effective dans le noeud AV et ralentit la conduction AV d'une manière liée taux. rythme sinusal normal est habituellement pas affectée, mais chez les patients présentant une maladie du sinus, le vérapamil peut interférer avec sinus-noeud génération d'impulsion et peut induire un arrêt sinusal ou bloc sino-auriculaire. Bloc auriculo-ventriculaire peut se produire chez les patients sans préexistants défauts de conduction (voir Mises en garde). Covera-HS ne modifie pas le potentiel d'action auriculaire normale ou le temps de conduction intraventriculaire, mais abaisse l'amplitude, la vitesse de la dépolarisation et la conduction dans les fibres auriculaires déprimées. Le vérapamil peut raccourcir la antérograde effective période réfractaire de la dérivation des voies accessoires. Accélération de la fréquence ventriculaire et / ou la fibrillation ventriculaire a été rapportée chez des patients présentant un flutter auriculaire ou la fibrillation auriculaire et une voie de AV accessoire coexistant après administration de vérapamil (voir Mises en garde). Verapamil a une action anesthésique local qui est de 1,6 fois celle de la procaine sur une base équimolaire. On ne sait pas si cette action est importante aux doses utilisées chez l'homme. Pharmacocinétique et le métabolisme Verapamil est administré sous forme d'un mélange racémique des énantiomères R et S. Les concentrations systémiques de énantiomères R et S, ainsi que la biodisponibilité globale, dépendent de la voie d'administration et le taux et l'étendue de la libération des formes posologiques. Lors de l'administration par voie orale, il y a une biotransformation stereoselective rapide lors du premier passage du vérapamil par la circulation portale. Dans une étude chez 5 sujets par voie orale à libération immédiate de vérapamil, la biodisponibilité systémique était 33-65 pour l'énantiomère R et de 13 à 34 pour le S énantiomère. Les énantiomères R et S ont des niveaux d'activité pharmacologique différents. Dans les études chez l'animal et chez l'homme, l'énantiomère S a 8 à 20 fois l'activité de l'énantiomère R dans le ralentissement de la conduction AV. Dans des études animales, l'énantiomère S a 15 et 50 fois l'activité de l'énantiomère R dans la réduction de la contractilité du myocarde chez le chien isolé perfusé de sang et le muscle papillaire de lapin isolé du muscle papillaire, respectivement, et deux fois l'effet sur la réduction de la résistance périphérique. Dans les préparations isolées de la bande septaux de 5 patients, l'énantiomère S était 8 fois plus puissant que le R dans la réduction de la contractilité du myocarde. données de l'étude d'escalade de dose indiquent que les concentrations de vérapamil augmentent de façon disproportionnée à la dose mesurée par les concentrations relatives plasmatiques maximales (C max) ou les zones sous la concentration plasmatique vs courbes de temps (AUC). Caractéristiques pharmacocinétiques du vérapamil énantiomères Après administration de doses croissantes Dose totale racémique vérapamil (mg) La consommation d'un repas riche en graisse juste avant le dosage, la nuit n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de Covera-HS. La pharmacocinétique ont également été pas affectés par si les bénévoles étaient supination ou ambulatoires pour les 8 heures après l'administration. Administrer Covera-HS le matin a conduit à un taux d'absorption plus lent et / ou de l'élimination, mais n'a pas affecté l'étendue de l'absorption ou l'étendue du métabolisme à norverapamil. vérapamil administrée par voie orale subit un métabolisme extensif dans le foie. Treize métabolites ont été identifiés dans l'urine. énantiomères norverapamil peuvent atteindre des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre à peu près égales à celles des énantiomères de la molécule mère. L'activité cardiovasculaire de norverapamil semble être environ 20 celle de vérapamil. Environ 70 d'une dose administrée est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine et 16 ou plus dans les matières fécales dans les 5 jours. Environ 3 à 4 est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. R-vérapamil est 94 lié à l'albumine plasmatique, tandis que S-vérapamil est 88 lié. En outre, R-vérapamil est 92 et S-vérapamil 86 lié à l'alpha-1 glycoprotéine acide. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le métabolisme de la libération immédiate de vérapamil est retardée et la demi-vie d'élimination prolongée jusqu'à 14 à 16 heures en raison du métabolisme hépatique (voir Précautions). De plus, chez ces patients, il y a une réduction de l'effet de premier passage et le vérapamil est plus biodisponible. valeurs de la clairance de vérapamil suggèrent que les patients présentant un dysfonctionnement hépatique peuvent atteindre des concentrations plasmatiques de vérapamil thérapeutique avec un tiers de la dose orale quotidienne requise pour les patients ayant une fonction hépatique normale. Après quatre semaines de traitement par voie orale de vérapamil à libération immédiate (120 mg de q. i.d.), les niveaux de vérapamil et norvérapamil ont été notées dans le liquide céphalo-rachidien avec coefficient de partage estimé de 0,06 pour vérapamil et 0,04 pour norverapamil. Utilisation gériatrique La pharmacocinétique de Covera-HS ont été étudiés après 5 nuits consécutives de dosage de 180 mg en 30 bonne santé jeunes (1943 ans) contre 30 sains âgés (6580 ans) sujets masculins et féminins. Les sujets plus âgés avaient significativement plus élevée vérapamil C max. C min. et l'ASC (024h) par rapport aux sujets plus jeunes. Les sujets plus âgés avaient ASC moyenne qui étaient environ 1.72.0 fois supérieurs à ceux des sujets plus jeunes ainsi qu'une plus vérapamil moyenne t 1/2 (environ 20 h vs 13 h). Ces résultats sont typiques des différences liées à l'âge observés avec de nombreux produits médicamenteux en médecine clinique. La masse maigre était inversement proportionnelle à l'ASC, mais aucune différence n'a été observée dans les essais cliniques de Covera-HS. Cependant, il existe des données contradictoires dans la littérature suggèrent que la clairance de vérapamil peut diminuer avec l'âge chez les femmes à un degré plus élevé que chez les hommes. Moyenne T max était similaire chez les sujets jeunes et âgés. Hémodynamique Verapamil réduit postcharge et contractilité myocardique. Dans la plupart des patients, y compris ceux ayant une maladie cardiaque organique, l'action inotrope négative de vérapamil est contré par la réduction de la postcharge et l'index cardiaque reste inchangé. Au cours de l'exercice isométrique ou dynamique, vérapamil ne modifie pas la fonction cardiaque systolique chez les patients dont la fonction ventriculaire normale. Amélioration de la fonction diastolique ventriculaire gauche chez les patients atteints IHSS et ceux ayant une maladie coronarienne a également été observé avec le vérapamil. Chez les patients présentant un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche (par exemple, la pression capillaire pulmonaire supérieure à 20 mm Hg ou fraction d'éjection inférieure à 30), ou chez les patients prenant bêta-adrénergique agents ou d'autres médicaments cardiodépresseurs bloquant, la détérioration de la fonction ventriculaire peut se produire (voir Interactions médicamenteuses) . La fonction pulmonaire vérapamil ne provoque pas la bronchoconstriction et, par conséquent, ne porte pas atteinte la fonction ventilatoire. Le vérapamil a été démontré que ce soit un effet neutre ou relaxant sur le muscle lisse bronchique. INDICATIONS ET USAGE Covera-HS est indiqué pour le traitement de l'hypertension et l'angine. CONTRE-INDICATIONS Covera-HS est contre-indiqué: sévère dysfonction ventriculaire gauche (voir Mises en garde) Hypotension (pression systolique inférieure à 90 mm Hg) ou de choc cardiogénique Maladie du sinus (sauf chez les patients ayant un fonctionnement stimulateur cardiaque ventricular artificiel) de deuxième ou troisième degré AV bloc (sauf chez les patients ayant un fonctionnement stimulateur cardiaque ventricular artificiel) Les patients présentant un flutter auriculaire ou la fibrillation auriculaire et d'un tube de dérivation accessoire (par exemple, Wolff-Parkinson-White, syndromes Lown-Ganong-Levine). (Voir Mises en garde). Les patients présentant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de vérapamil. AVERTISSEMENTS L'insuffisance cardiaque vérapamil a un effet inotrope négatif, qui, dans la plupart des patients est compensée par sa réduction de la postcharge (diminution systémiques vasculaires résistance) propriétés sans perte de valeur nette de la performance ventriculaire. Dans l'expérience clinique précédente avec 4.954 patients principalement avec le vérapamil à libération immédiate, 1.8 développé une insuffisance cardiaque congestive ou un oedème pulmonaire. Vérapamil doit être évitée chez les patients présentant un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche (par exemple, la fraction d'éjection inférieure à 30) ou des symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque et chez les patients avec un quelconque degré de dysfonction ventriculaire si elles reçoivent un bloqueur de bêta-adrénergique (voir Interactions médicamenteuses ). Les patients ayant une dysfonction ventriculaire plus doux, si possible, être contrôlés avec des doses optimales de digitaline et / ou diurétiques avant le traitement de vérapamil est démarré. (interactions Note avec la digoxine sous Précautions.) Hypotension De temps en temps, l'action pharmacologique de vérapamil peut produire une diminution de la pression artérielle en dessous des niveaux normaux, ce qui peut entraîner des étourdissements ou une hypotension symptomatique. Dans les essais cliniques vérapamil précédents l'incidence observée chez 4.954 patients était de 2,5. Dans les études cliniques de Covera-HS, 0,4 des patients hypertendus et 1,0 de patients angineux développé hypotension significative. Chez les patients hypertendus, la diminution de la pression artérielle inférieure à la normale sont inhabituels. test Tilt-table (60 degrés) n'a pas été en mesure de provoquer une hypotension orthostatique. élévation des enzymes hépatiques Des augmentations des transaminases avec et sans élévation concomitante de la phosphatase alcaline et de bilirubine ont été rapportés. Ces élévations ont parfois été transitoires et peuvent disparaître même dans le visage de traitement de vérapamil continué. Plusieurs cas de lésion hépatocellulaire liée au vérapamil ont été prouvés par redéfi la moitié de ces avaient des symptômes cliniques (malaise, fièvre, et / ou à droite douleur du quadrant supérieur) en plus de l'élévation des SGOT, SGPT, et la phosphatase alcaline. Une surveillance périodique de la fonction hépatique chez les patients recevant du vérapamil est donc prudent. Voie accessoire (Wolff-Parkinson-White ou de Lown-Ganong-Levine) Certains patients atteints de paroxystique et / ou la fibrillation auriculaire chronique ou de flutter auriculaire et voie accessoire coexistant AV ont développé une augmentation de conduction antérograde dans la voie accessoire en contournant le noeud AV, produisant une réponse ventriculaire très rapide ou une fibrillation ventriculaire après avoir reçu vérapamil par voie intraveineuse (ou digitaliques). Bien que le risque que cela se produise avec le vérapamil par voie orale n'a pas été établie, ces patients recevant vérapamil par voie orale peuvent être à risque et son utilisation chez ces patients est contre-indiquée (voir Contre-indications). Le traitement est habituellement cardioversion DC. Cardioversion a été utilisé de façon sécuritaire et efficace après vérapamil par voie orale. bloquer l'effet du vérapamil sur la conduction AV et le noeud SA peut causer asymptomatique bloc AV du premier degré et bradycardie transitoire auriculoventriculaire, parfois accompagnée de rythmes d'échappement nodaux. PR-prolongation de l'intervalle est en corrélation avec les concentrations plasmatiques du vérapamil, en particulier pendant la phase de titration précoce de la thérapie. Des degrés plus élevés de bloc AV, cependant, étaient rarement (0,8) observée dans les essais cliniques vérapamil précédents. Marqué bloc au premier degré ou le développement progressif de deuxième ou de bloc AV du troisième degré nécessite une réduction de la dose ou, dans de rares cas, l'arrêt du chlorhydrate de vérapamil et de l'institution d'un traitement approprié, en fonction de la situation clinique. Les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (IHSS) chez 120 patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (la plupart d'entre eux réfractaires ou intolérants à propranolol) qui ont reçu un traitement par vérapamil à des doses allant jusqu'à 720 mg / jour, une variété d'effets indésirables graves ont été observés. Trois patients sont décédés dans un œdème pulmonaire tous avaient de graves gauche obstruction ventriculaire de sortie et des antécédents de dysfonction ventriculaire gauche. Huit autres patients avaient un œdème pulmonaire et / ou hypotension sévère anormalement élevée (supérieure à 20 mm Hg) la pression capillaire pulmonaire et une obstruction d'éjection du ventricule gauche marquée étaient présents dans la plupart de ces patients. L'administration concomitante de quinidine (voir Interactions médicamenteuses) a précédé l'hypotension sévère dans 3 des 8 patients (dont 2 ont développé un œdème pulmonaire). Bradycardie sinusale a eu lieu dans 11 des patients, un bloc AV du second degré en 4, et un arrêt sinusal en 2. Il doit être apprécié que ce groupe de patients avait une maladie grave avec un taux de mortalité élevé. La plupart des effets indésirables ont bien réagi à la réduction de la dose, et que rarement fait usage vérapamil doivent être arrêtés. PRÉCAUTIONS Généralités Formulation spécifiques Comme avec toute autre forme posologique non déformable de prudence doivent être utilisés lors de l'administration Covera-HS chez les patients présentant un rétrécissement préexistant gastro-intestinale sévère (pathologique ou iatrogène). Chez les patients avec un temps de transit très court GI (7 heures), les données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles et l'ajustement de la posologie peut être nécessaire. Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique Comme le vérapamil est fortement métabolisée par le foie, il doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique. dysfonction hépatique sévère prolonge la demi-vie d'élimination de la libération immédiate de vérapamil à environ 14 à 16 heures donc, environ 30 de la dose administrée à des patients ayant une fonction hépatique normale doit être administré à ces patients. Une surveillance attentive allongement anormal de l'intervalle de PR ou d'autres signes d'effets pharmacologiques excessifs (voir Surdosage) doit être effectuée. Utilisation chez les patients avec atténué (diminution) de la transmission neuromusculaire Il a été rapporté que le vérapamil diminue la transmission neuromusculaire chez les patients atteints de dystrophie musculaire Duchennes, prolonge la récupération du blocage neuromusculaire du vécuronium, et provoque une aggravation de la myasthénie. Il peut être nécessaire de diminuer la dose de verapamil quand il est administré à des patients atteints de la transmission neuromusculaire atténuée. Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale Environ 70 d'une dose administrée de vérapamil est excrété sous forme de métabolites dans les urines. Vérapamil est pas éliminé par hémodialyse. Tant que de nouvelles données sont disponibles, le vérapamil doit être administré avec prudence aux patients souffrant d'insuffisance rénale. Ces patients doivent être étroitement surveillés pour allongement anormal de l'intervalle PR ou d'autres signes de surdosage (voir Surdosage). Information pour les patients comprimés Covera-HS doit être avalé entier ne se cassent pas, écraser ou mâcher. Le médicament dans le comprimé Covera-HS est libéré lentement à travers une enveloppe extérieure qui ne se dissout pas. Le patient ne doit pas se préoccuper si elles observent occasionnellement cette enveloppe extérieure dans leurs selles car il passe par le corps. interactions médicament-médicament Interactions médicamenteuses: Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de vérapamil Dans les études métaboliques in vitro indiquent que le vérapamil est métabolisé par le cytochrome P450 CYP3A4, CYP1A2 et CYP2C. Des interactions cliniquement significatives ont été rapportées avec les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, l'érythromycine, le ritonavir) provoquant une élévation des taux plasmatiques de vérapamil tandis que les inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine) ont provoqué une baisse des taux plasmatiques de vérapamil. L'alcool Verapamil peut augmenter les concentrations d'alcool dans le sang et de prolonger ses effets. Aspirine Dans quelques cas rapportés, l'administration concomitante de vérapamil avec de l'aspirine a conduit à l'augmentation du temps de plus de saignements observés avec l'aspirine seule. Jus de pamplemousse jus de pamplemousse peut augmenter de manière significative les concentrations de vérapamil. Le jus de pamplemousse remis à neuf volontaires en bonne santé ont augmenté S - et R-012 par l'AUC vérapamil 36 et 28, respectivement. Steady état C max et C min du S-vérapamil ont augmenté de 57 et 16,7, respectivement, avec du jus de pamplemousse par rapport au témoin. De même, C max et C min de R-vérapamil ont augmenté de 40 et 13, respectivement. Le jus de pamplemousse n'a pas affecté la demi-vie, il n'y avait un changement significatif de l'ASC 012 rapport R / S par rapport au témoin. Le jus de pamplemousse n'a pas causé une différence significative dans la pharmacocinétique du norverapamil. ne devrait pas cette augmentation de la concentration de vérapamil plasmatique d'avoir des conséquences cliniques. Les bêta-bloquants traitement concomitant avec des inhibiteurs et vérapamil bêta-adrénergiques peut entraîner des effets additifs négatifs sur la fréquence cardiaque, la conduction auriculo-ventriculaire et / ou la contractilité cardiaque. La combinaison de vérapamil à libération prolongée et des agents de blocage bêta-adrénergiques n'a pas été étudié. Cependant, il y a eu des rapports de bradycardie excessive et le bloc AV, y compris un bloc cardiaque complet, lorsque la combinaison a été utilisée pour le traitement de l'hypertension. Pour les patients hypertendus, les risques de la thérapie combinée peuvent l'emporter sur les avantages potentiels. L'association doit être utilisée avec prudence et une surveillance étroite. bradycardie asymptomatique (36 battements / min) avec un stimulateur cardiaque auriculaire errant a été observée chez un patient recevant une administration concomitante timolol (un bloqueur bêta-adrénergique) et collyres vérapamil par voie orale. Une diminution de métoprolol et le propranolol jeu a été observé lorsque chaque médicament est administré en concomitance avec le vérapamil. Un effet variable a été vu lorsque le vérapamil et l'aténolol ont été donnés ensemble. Digitalis utilisation clinique de vérapamil chez les patients digitalisés a montré la combinaison bien tolérée si les doses de digoxine sont correctement ajustés. Cependant, le traitement de vérapamil chronique peut augmenter les niveaux sériques de digoxine de 50 à 75 au cours de la première semaine de traitement, et cela peut entraîner la toxicité des digitaliques. Chez les patients atteints de cirrhose hépatique l'influence du vérapamil sur la cinétique de la digoxine est amplifié. Verapamil peut réduire la clairance corporelle totale et la clairance extrarénale de digitoxine par 27 et 29, respectivement. Les doses d'entretien et de digitalisation devraient être réduites lorsque le vérapamil est administré, et le patient doivent être réévaluées pour éviter de surcharger à underdigitalization. Chaque fois que overdigitalization est suspectée, la dose quotidienne de digitaliques doit être réduite ou temporairement interrompu. Sur l'arrêt de l'utilisation du vérapamil, le patient doit être réévalué pour éviter underdigitalization. Dans les essais cliniques antérieurs avec d'autres formulations de vérapamil liées au contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients digitalisés qui avaient une fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire, les taux ventriculaires inférieures à 50 / min au repos, ont eu lieu dans 15 des patients, et une hypotension asymptomatique se sont produits dans 5 des patients. Antihypertenseurs vérapamil administré en association avec des agents anti-hypertenseurs oraux (par exemple, les vasodilatateurs, conversion de l'angiotensine inhibiteurs de l'enzyme, les diurétiques, les bêta-bloquants) ont généralement un effet additif sur l'abaissement de la pression artérielle. Les patients recevant ces combinaisons doivent être surveillés de manière appropriée. l'utilisation concomitante d'agents qui atténuent la fonction alpha-adrénergique avec du vérapamil peut entraîner une réduction de la pression artérielle qui est excessif chez certains patients. Un tel effet a été observé dans une étude après l'administration concomitante de vérapamil et de la prazosine. agents antiarythmiques disopyramide Tant que des données sur les interactions possibles entre le vérapamil et le disopyramide sont obtenus, disopyramide ne doit pas être administré dans les 48 heures avant ou 24 heures après l'administration de vérapamil. Flecainide Une étude chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de flecainide et le vérapamil peut avoir des effets additifs sur la contractilité du myocarde, la conduction AV et la repolarisation. Un traitement concomitant par la flécaïnide et le vérapamil peut entraîner un effet additif inotrope négatif et prolongation de la conduction auriculo-ventriculaire. Quinidine Dans un petit nombre de patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (IHSS), l'utilisation concomitante de vérapamil et de quinidine a entraîné une hypotension significative. Tant que de nouvelles données sont obtenues, la thérapie combinée de vérapamil et de quinidine chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique devrait probablement être évitée. Les effets électrophysiologiques de quinidine et le vérapamil sur la conduction AV ont été étudiés chez 8 patients. Verapamil contrecarré de manière significative les effets de la quinidine sur la conduction AV. Il y a eu un rapport de niveaux de quinidine a augmenté au cours du traitement de vérapamil. Autres Nitrates vérapamil a été donné concomitantly avec les nitrates à court et à longue durée d'action sans interactions médicamenteuses indésirables. Le profil pharmacologique des deux médicaments et l'expérience clinique suggère des interactions bénéfiques. Cimétidine L'interaction entre la cimétidine et le vérapamil chroniquement administré n'a pas été étudié. Des résultats variables sur la clairance ont été obtenus dans des études aiguës de volontaires sains, la clairance du vérapamil était soit réduite ou inchangée. Lithium Augmentation de la sensibilité aux effets du lithium (neurotoxicité) a été rapporté au cours des niveaux traitement au lithium vérapamil-lithium concomitants ont été observées parfois à augmenter, parfois à diminuer, et parfois d'être inchangé. Les patients recevant les deux médicaments doivent être étroitement surveillés. la thérapie carbamazépine Verapamil peut augmenter les concentrations de carbamazépine pendant la thérapie combinée. Cela peut produire des effets secondaires tels que la carbamazépine diplopie, céphalées, ataxie, ou des vertiges. Thérapie rifampicine à la rifampine peut nettement réduire la biodisponibilité orale de vérapamil. thérapie phénobarbital phénobarbital peut augmenter la clairance de vérapamil. thérapie cyclosporine Verapamil peut augmenter les concentrations de cyclosporine sériques. Théophylline vérapamil peut inhiber la clairance et augmenter les taux plasmatiques de théophylline. Inhalation expériences anesthésiques chez l'animal ont montré que les anesthésiques inhalés dépriment l'activité cardiovasculaire en diminuant le mouvement vers l'intérieur des ions calcium. Lorsqu'il est utilisé de façon concomitante, les anesthésiques et les agents de blocage des canaux calciques, tels que le vérapamil, devraient chacun être titrés avec soin pour éviter une dépression cardiovasculaire excessive. Curares données cliniques et les études animales suggèrent que le vérapamil peut potentialiser l'activité des agents bloquants neuromusculaires (curare-like et dépolarisants). Il peut être nécessaire de diminuer la dose de vérapamil et / ou la dose de l'agent de blocage neuromusculaire lorsque les médicaments sont utilisés en même temps. Carcinogenesis, mutagenèse, altération de la fertilité Une étude de toxicité de 18 mois chez le rat, à un multiple faible (6 fois) de la dose maximale recommandée chez l'homme, et non pas la dose maximale tolérée, ne suggère un potentiel tumorigène. Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel cancérigène de vérapamil administrée dans le régime alimentaire des rats pendant deux ans à des doses de 10, 35 et 120 mg / kg / jour, soit environ 1, 3,5 et 12 fois, respectivement, la dose maximale recommandée quotidienne humaine la dose (480 mg / jour ou 9,6 mg / kg / jour). Vérapamil n'a pas été mutagène dans le test d'Ames dans 5 souches d'essai à 3 mg par plaque avec ou sans activation métabolique. Des études chez les rats femelles à des doses alimentaires quotidiens jusqu'à 5,5 fois (55 mg / kg / jour), la dose maximale recommandée chez l'homme n'a pas montré altération de la fertilité. Effets sur la fertilité masculine n'a pas été déterminée. Grossesse Les études Catégorie C de reproduction ont été effectuées chez des lapins et des rats à des doses orales allant jusqu'à 1,5 (15 mg / kg / jour) et 6 (60 mg / kg / jour) fois la dose humaine quotidienne orale, respectivement, et ont révélé aucune preuve de tératogénicité. Chez le rat, cependant, ce multiple de la dose humaine était embryotoxique et retardé la croissance et le développement du fœtus, probablement en raison des effets indésirables maternels reflétées dans les gains de poids réduits des barrages. a été également montré que cette dose orale pour provoquer une hypotension chez le rat. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament devrait être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité. Vérapamil traverse la barrière placentaire et peut être détecté dans le sang de la veine ombilicale à l'accouchement. Travail et accouchement On ne sait pas si l'utilisation de vérapamil pendant le travail ou la livraison a immédiat ou différé des effets néfastes sur le foetus, ou si elle prolonge la durée du travail ou augmente la nécessité d'un accouchement par forceps ou d'une autre intervention obstétricale. Ces effets indésirables ne sont pas rapportés dans la littérature, en dépit d'une longue histoire d'utilisation du vérapamil en Europe dans le traitement des effets secondaires cardiaques d'agents agonistes bêta-adrénergiques utilisé pour traiter le travail prématuré. Les mères qui allaitent vérapamil est excrété dans le lait humain. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons de vérapamil, l'allaitement devrait être interrompu pendant le vérapamil est administré. Utilisation pédiatrique sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ont pas été établies. Gériatrique Les études cliniques d'utilisation de Covera-HS ne comportaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de moins de 65 ans pour déterminer si elles ont répondu différemment des sujets plus âgés. Autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient âgé devrait être prudente, commençant d'habitude à la fin basse de la gamme de dosage, la fréquence accrue de la diminution de la fonction cardiaque hépatique, rénale ou d'une maladie concomitante ou une autre thérapie médicamenteuse. Pharmacologie animale et / ou toxicologie animale Dans chronique animale études de toxicologie vérapamil causé lenticulaire et / ou de la ligne de suture change à 30 mg / kg / jour ou plus, et les cataractes francs à 62,5 mg / kg / jour ou plus chez le chien beagle mais pas dans le rat. Développement de la cataracte en raison de vérapamil n'a pas été signalée chez l'homme. EFFETS INDÉSIRABLES Les effets indésirables graves sont rares lorsque le traitement de vérapamil est initié avec titration de la dose vers le haut dans la dose unique et journalière totale recommandée. Voir Mises en garde pour la discussion de l'insuffisance cardiaque, hypotension, élévation des enzymes hépatiques, bloc AV, et la réponse ventriculaire rapide. Réversible (à l'arrêt du vérapamil) non obstructive, iléus paralytique a été rarement rapportées en association avec l'utilisation de vérapamil. Les réactions suivantes administrées par voie orale Covera-HS est produite à des taux supérieurs à 2,0 ou a eu lieu à des taux inférieurs, mais est apparu dans les essais cliniques dans l'hypertension et l'angine de poitrine liée à la drogue: Toutes les doses étudiées N572 enzymes hépatiques élevées (voir Mises en garde) Les réactions suivantes, rapportées avec administré par voie orale vérapamil dans 2 ou moins de patients, a eu lieu dans des conditions (essais ouverts, l'expérience de marketing), où une relation causale est incertaine, ils sont répertoriés pour alerter le médecin à une relation possible: cardiovasculaire: l'angine de poitrine, bloc AV (2), auriculo-ventriculaires dissociation, CHF, œdème pulmonaire, douleur thoracique, claudication, infarctus du myocarde, palpitations, purpura (vascularite), syncopes. Système digestif: diarrhée, sécheresse de la bouche, troubles gastro-intestinaux, l'hyperplasie gingivale. Hemic et lymphatique: ecchymoses ou des ecchymoses. Système nerveux: accident vasculaire cérébral, confusion, troubles de l'équilibre, l'insomnie, des crampes musculaires, des symptômes psychotiques, tremblements, somnolence, symptômes extrapyramidaux. Peau: arthralgies et éruption cutanée, exanthème, perte de cheveux, hyperkératose, macules, transpiration, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe. sens: vision floue, acouphènes. Urogénital: gynécomastie, galactorrhée / hyperprolactinémie, augmentation de la miction, la menstruation tacheté, l'impuissance. Autres: allergie aggravée, dyspnée. Traitement des effets indésirables cardiovasculaires aigus La fréquence des effets indésirables cardiovasculaires qui nécessitent une thérapie est rare donc, l'expérience de leur traitement est limitée. Chaque fois que l'hypotension sévère ou bloc AV complet se produit après l'administration orale de vérapamil, les mesures d'urgence appropriées doivent être appliquées immédiatement par exemple, administré par voie intraveineuse noradrénaline bitartrate, le sulfate d'atropine, HCl isoprotérénol (tous en doses habituelles), ou gluconate de calcium (10 solution). Chez les patients présentant une cardiomyopathie hypertrophique (IHSS), des agents alpha-adrénergiques (chlorhydrate de phényléphrine, le bitartrate de métaraminol, la méthoxamine ou HCl) doit être utilisé pour maintenir la pression sanguine et l'isoprotérénol et la norépinéphrine doit être évitée. Si une aide supplémentaire est nécessaire, le chlorhydrate de dopamine ou de chlorhydrate de dobutamine peuvent être administrés. le traitement réel et le dosage doivent dépendre de la gravité de la situation clinique et le jugement et l'expérience du médecin traitant. SURDOSAGE Traiter tous les surdoses de vérapamil aussi grave et de maintenir l'observation pendant au moins 48 heures (en particulier les produits de vérapamil à libération prolongée), de préférence dans le cadre des soins hospitaliers continue. conséquences pharmacodynamiques Tardives peuvent se produire avec les formulations à libération prolongée. Verapamil est connu pour diminuer le temps de transit gastro-intestinal. Le traitement du surdosage devrait être favorable. Beta-adrénergiques stimulation ou l'administration parentérale de solutions de calcium peuvent augmenter le flux d'ions calcium à travers le canal lent et ont été utilisés efficacement dans le traitement de surdosage délibéré avec le vérapamil. Dans quelques cas rapportés, l'overdose avec des inhibiteurs calciques a été associé à une hypotension et bradycardie, d'abord réfractaire à l'atropine, mais de plus en plus sensible à ce traitement lorsque les patients ont reçu des doses importantes (près de 1 gramme / heure pendant plus de 24 heures) de chlorure de calcium. Verapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse. Cliniquement réactions hypotenseurs important ou un bloc AV de degré élevé doivent être traités avec des agents vasopresseurs ou la stimulation cardiaque, respectivement. Asystole doit être manipulé par les mesures habituelles, y compris la réanimation cardio-pulmonaire. DOSAGE ET ADMINISTRATION Covera-HS doit être administré une fois par jour au coucher. dose Les essais cliniques explorés varie entre 180 mg et 540 mg, administrée au moment du coucher et les effets à persister tout au long de l'intervalle posologique trouvés. comprimés Covera-HS doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou écrasés. Pour l'hypertension et l'angine de la dose de Covera-HS doit être individualisée par titrage. Commencer le traitement avec 180 mg de Covera-HS. Si une réponse adéquate est pas obtenue avec 180 mg de Covera-HS, la dose peut être augmentée de la manière suivante: a) 240 mg chaque soir b) 360 mg chaque soir (2 240 mg) Lorsque Covera-HS est administré à l'heure du coucher, l'évaluation du bureau de la pression artérielle au cours matin et les premières heures de l'après-midi est essentiellement une mesure de l'effet maximal. L'évaluation habituelle de l'effet de creux, ce qui pourrait parfois être nécessaire pour évaluer la pertinence de toute dose donnée de Covera-HS, serait juste avant le coucher. COMMENT Covera-HS comprimés FOURNIS 240 mg sont jaune pâle, rond, pelliculé avec COVERA-HS 2021 imprimé sur un côté, fourni comme: Nombre NDC Taille 0025-2021-31 bouteille de 100 0025-2021-34 carton de 100 unités dose Covera-HS comprimés de 180 mg sont la lavande, rond, le film enduit, avec COVERA-HS 2011 imprimé sur un côté, fourni comme: Nombre NDC Taille 0025-2011-31 bouteille de dose 100 0025-2011-34 carton de 100 unités Conserver à température ambiante contrôlée 20F) voir USP. Répartir dans des contenants étanches, résistants à la lumière.